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　　近日，泛生子联合中国人民解放军总医院第一医学中心、中国医学科学院肿瘤医院团队，在肿瘤学期刊《Frontiers in Oncology》上发表了一项具有重要临床意义的研究。该研究首次系统描绘了中国唾液腺导管癌（SDC）患者的基因组图谱，并证实了基于下一代测序（NGS）的基因组分析在指导精准治疗中的关键作用，特别是为HER2阳性患者提供了新的治疗策略。

　　研究背景

　　SDC是一种罕见且高度恶性的唾液腺肿瘤，约占所有唾液腺恶性肿瘤的5%[1,2]。由于其侵袭性强、预后差，且缺乏标准化的有效治疗方案，晚期或转移性SDC患者的治疗面临巨大挑战。既往研究表明，SDC在分子特征上与高级别浸润性乳腺导管癌相似[1]，HER2过表达或扩增在部分患者中存在，但针对中国人群的详细基因图谱及靶向治疗疗效数据尚属空白。

　　主要发现

　　本研究回顾性分析了13例中国SDC患者的组织样本，利用泛生子Onco Panscan 基因大Panel进行NGS高通量测序，主要发现包括：如图1A高频驱动突变，TP53是该队列中最常见的突变基因（77%）。此外，RTK/MAPK通路改变高达85%（11/13），其中HER2改变（扩增或突变）频率显著，达到69%（9/13），高于欧美报道数据[3,4]；如图1B，研究首次在SDC中报道了三种新型HER2激活突变（D769H、H878Y及外显子16跳跃突变），丰富了该病种的分子认知。

　　图1.本研究中国涎腺导管癌队列中具有临床意义的突变及新发现的HER2激活突变

　　案例研究

　　病例1：患者为62岁男性，初诊确诊为ⅣA 期涎腺导管癌，术后进行放化疗治疗。先后出现肝转移及新发脑转移和肝转移，提示疾病进展，更换化疗方案。后续发现患者肝转移灶进展加速，且出现肝功能损伤，化疗失败。NGS基因检测显示HER2扩增（扩增倍数5.3）。接受HER2酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼治疗1个月后，肝转移灶达到部分缓解，脑转移灶略有缩小；经积极保肝治疗后，肝功能恢复正常治疗期间，仅出现2级腹泻，耐受性良好。2020年患者发现新发脑膜转移，提示疾病进展。对患者外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）进行基因组检测，结果显示HER2扩增（扩增倍数2.61）及 HER2 L755S突变（变异等位基因频率13.43%）（图 2）。

　　因临床前研究表明，HER2 L755S突变对曲妥珠单抗和HER2酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼产生耐药，但对另一种HER2酪氨酸激酶抑制剂来那替尼敏感[5,6]。在一项针对HER2/HER3突变实体瘤的全球多中心篮式试验中，1例伴HER2 L755S突变的肺癌患者接受来那替尼治疗后，达到实体瘤疗效评价标准的缓解[7]。经患者知情同意后，采用来那替尼进行超适应症用药，但遗憾的是，患者2个月后因脑膜转移进展合并肺部感染死亡。

　　该例伴HER2扩增的涎腺导管癌患者的治疗经历，结合另一项关于HER2/AR阳性转移性涎腺导管癌患者接受吡咯替尼/比卡鲁胺治疗后产生应答的病例报道，提示HER2 酪氨酸激酶抑制剂或可为伴HER2变异的涎腺导管癌患者提供新的治疗选择。

　　图2.病例1疾病进展及治疗过程

　　病例2：患者为54岁男性，初诊确诊为ⅣA涎腺来源低分化癌，伴淋巴结转移，术后进行放化疗治疗。后续临床考虑转移，对原发肿瘤组织进行NGS基因检测，结果显示肿瘤突变负荷为8个突变/兆碱基（mut/Mb），微卫星稳定（MSS），HER2扩增（扩增倍数 9.4）（图 3）。更换治疗方案为吡咯替尼联合替吉奥，展现了良好的耐受性。

　　6个月后患者颈部皮肤肿块增大，病理检查结果提示为涎腺来源转移性癌；免疫组化（IHC）检测显示HER2（1+），遂更换治疗方案为纳武利尤单抗联合紫杉醇，治疗6周期后病情稳定（肺部病灶缩小），后续继续接受纳武利尤单抗维持治疗。患者疾病进展后，对肝转移灶和颈部病灶活检组织进行病理分析，结果提示为涎腺来源低分化癌浸润；肝转移灶和颈部病灶的HER2免疫组化检测结果分别为2+和3+。同年患者开始接受曲妥珠单联合联合帕妥珠单抗的抗HER2 靶向联合治疗，治疗2周期后，患者颈部、肝脏及肺部病灶均出现缩小并完全消退，治疗应答持续16个月，展现出持久的抗肿瘤活性。本研究的病例系列结果，结合近期曲妥珠单抗德鲁替康获批用于治疗HER2阳性实体瘤的研究进展[8]，均支持将HER2靶向治疗用于HER2阳性涎腺导管癌的治疗。

　　图3.病例2疾病进展及治疗过程

　　总结

　　该研究不仅首次分析了中国SDC人群基因组数据图谱，并且首次发现三种新型HER2突变（D769H、H878Y及16号外显子跳跃突变），为该癌种相关研究填补了空白，更通过真实的病例验证了“基因检测指导下的精准治疗”的可行性。研究结果显示，除HER2外，PIK3CA、HRAS、NF1等基因也存在较高的可靶向突变率。这表明，通过全面的基因组测序，可以为看似“无药可治”的SDC患者找到潜在的治疗机会，尤其是HER2靶向药物（包括单抗、TKI及ADC药物）在该人群中已展现出明确的抗肿瘤活性，提示其作为SDC治疗策略的临床潜力。

　　参考文献

　　1. Nakaguro M, Tada Y, Faquin WC, Sadow PM, Wirth LJ, Nagao T. Salivary duct carcinoma: Updates in histology, cytology, molecular biology, and treatment. Cancer cytopathol. (2020) 128:693–703. doi: 10.1002/cncy.22288

　　2. Weaver AN, Lakritz S, Mandair D, Ulanja MB, Bowles DW. A molecular guide to systemic therapy in salivary gland carcinoma. Head Neck. (2023) 45:1315–26. doi: 10.1002/hed.27307

　　3. Wang K, Russell JS, McDermott JD, Elvin JA, Khaira D, Johnson A, et al. Profiling of 149 salivary duct carcinomas, carcinoma ex pleomorphic adenomas, and adenocarcinomas, not otherwise specified reveals actionable genomic alterations. Clin Cancer Res. (2016) 22:6061–8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2568

　　4. Mueller SA, Gauthier MA, Blackburn J, Grady JP, Kraitsek S, Hajdu E, et al. Molecular patterns in salivary duct carcinoma identify prognostic subgroups. Modern Pathol. (2020) 33:1896–909. doi: 10.1038/s41379-020-0576-2

　　5. Bose R, Kavuri SM, Searleman AC, Shen W, Shen D, Koboldt DC, et al. Activating HER2 mutations in HER2 gene amplification negative breast cancer. Cancer Discov. (2013) 3:224–37. doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0349

　　6. Xu X, De Angelis C, Burke KA, Nardone A, Hu H, Qin L, et al. HER2 reactivation through acquisition of the HER2 L755S mutation as a mechanism of acquired resistance to HER2-targeted therapy in HER2(+) breast cancer. Clin Cancer Res. (2017) 23:5123–34. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2191

　　7. Hyman DM, Piha-Paul SA, Won H, Rodon J, Saura C, Shapiro GI, et al. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature. (2018) 554:189–94. doi: 10.1038/nature25475

　　8. Yoon J, Oh DY. HER2-targeted therapies beyond breast cancer - an update. Nat Rev Clin Oncol. (2024) 21:675–700. doi: 10.1038/s41571-024-00924-9

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