同花顺-圈子

　　2023年实体瘤MRD产品应用进展备受行业瞩目，从国内研究团队“背靠背”的MRD研究成果发表，到ESMO等国际会议上Natera和Guardant等公司MRD产品相关动态的发布，实体瘤MRD诊疗新格局正在发生快速迭代。近日，由泛生子发起，上海多家医药健康产业协会共同组织召开的实体瘤MRD精准诊疗论坛上，两位演讲嘉宾——来自阿斯利康精准医学分子诊断负责人覃灏和泛生子首席技术官焦宇辰分别就双方合作开发的实体瘤MRD产品做了主题分享，并结合MRD在新药研发及临床转化研究中的价值发表了各自见解。

　　阿斯利康

　　精准医学分子诊断负责人

　　覃灏

　　覃灏博士表示实体瘤MRD在肿瘤检测中具有重要的临床意义，其检测的目的是为了在影像学之前从分子层面检测到肿瘤疾病的发展变化，以提早进行个体化治疗，从而为患者寻找最大的生存获益机会。当前在实体瘤新药研发的过程中，药企基于MRD检测来探寻新的人群和治疗方案，例如在术前或术后寻找高风险病人来进行额外治疗，或提前检测肿瘤复发并进行治疗。而如何在临床研究中使用MRD筛选病人成为了当前药企面临的主要挑战，MRD产品的一些关键性能指标诸如检测特异性、灵敏度和检测周期以及检测价格等要素成为筛选一款高质量MRD检测产品的重要考量要素。

　　焦宇辰介绍了共同开发的实体瘤MRD产品是将定制化 MRD 策略（Tumor-Informed）和泛生子专利技术Mutation Capsule（V2.0版中国发明专利，ZL201910983038.8）相结合，该方法已经进行了上千次金标准样本验证，临床肿瘤样本覆盖了近30种不同病理分期的实体瘤癌种。无论是样本数量还是癌种覆盖数量，都是业界罕见。加之优异的产品验证结果，为此次合作构筑了优势，打造出领先于中国实体瘤MRD的产品的高性能指标。

　　泛生子

　　首席技术官

　　焦宇辰

　　1

　　Mutation Capsule原研技术

　　提升MRD检测的特异性和灵敏度

　　影像学检查是实体瘤评价治疗效果和判断疾病进展的金标准，但影像学结果具有一定的局限性和滞后性，在影像学未能检测到肿瘤之前，肿瘤一直处于发展变化状态。随着分子生物学的发展，越来越多的研究者用微小残留病灶（MRD）技术更早发现肿瘤发展。常见的实体瘤MRD检测是通检测过患者血液中的循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）来实现的。其技术难点首先体现在早期或术后患者血浆ctDNA浓度较低，非肿瘤来源的突变背景高，肿瘤基因突变的特异性检测困难；其次，可用于检测的血液样本量有限，基因组拷贝数量低，0.1%的检测灵敏度难以突破。研究发现，当ctDNA的检测下限达到0.01%时，可以检测到肿瘤手术后且影像学复发前的大部分种类的肿瘤（如胰腺癌等）[1]；当ctDNA的检测下限不高于0.1%时，可以提前有效监测到肿瘤手术后复发[2]。因此，实体瘤MRD检测对特异性和灵敏度的要求很高，传统的检测手段（包括PCR、Sanger测序等）难以满足需求。

　　针对以上难点，泛生子实体瘤MRD产品结合定制化 MRD 策略（Tumor-Informed）和泛生子专利技术Mutation Capsule（V2.0版中国发明专利，ZL201910983038.8），先通过检测获得患者肿瘤组织的特异基因组变异图谱，根据变异图谱设计个性化的多突变位点panel，最后进行MRD检测。泛生子实体瘤MRD产品的ctDNA的检测下限达到0.01%，检出率≥95%。

　　泛生子实体瘤MRD产品特点

　　基于Tumor-Informed的定制化MRD检测优势在于：

　　1、可以提高检测的特异性。由于肿瘤具有异质性，不同的肿瘤在不同个体中表现均不同，其释放到血液中的ctDNA含量也不同，因此定制化的MRD策略相较于Tumor-na ve的固定化策略，其通过更可控的追踪肿瘤特异的体细胞变异位点来降低背景噪音，增加检测的特异性。

　　2、可以提高检测的灵敏度。由于临床获得的血液样本量有限，当样本ctDNA不足时，检测技术的灵敏度通过增加测序深度来提升存在局限性。Tumor-Informed策略的定制化panel通过监测多个肿瘤位点变异，来进一步增加了MRD检测的灵敏度。焦宇辰团队在临床研究发现，在肝癌中定制化panel（Tumor-informed）与固定化panel（Tumor-informed）的预后效果相似，然而固定化panel的适用人群受限[3]；但是在肠癌中基于tumor-informed策略的定制化MRD检测在复发预测方面具有更高的特异性和灵敏度表现[4]。

　　2

　　挑战Tumor-informed定制化策略的

　　检测周期 极致缩短TAT

　　相较于Tumor-na ve及固定化panel策略，尽管Tumor-informed定制化策略在敏感性和特异性方面有更好的表现，但其定制化环节的设置，对整个检测周期也是个挑战。因此，泛生子特别注重对实体瘤MRD产品检测周期的验证，在各个环节尽力做到极致。除产品性能表现外，在整个大规模验证中也专门针对TAT进行了不同批次样本的验证测试，整体MRD检测的时间相比业内同类产品检测周期具有优势。该产品的TAT，得益于定制化panel一次检测成功率接近100%。主要体现在：1、引物设计的成功率高；2、Mutation Capsule文库利用率高，可以直接用正式检测样本来测试定制化panel，缩短检测周期。未来，随着公司检测运营效率的提升，该产品的检测周期还有进一步优化空间，造福广大患者。

　　3

　　大规模产品性能测试验证

　　塑造MRD检测行业标杆

　　在药物研发的过程中，药企需要基因检测产品具有性能稳定、检测准确、速度快的特点，因为检测产品的好坏不仅会影响药物开发效率，甚至还会决定药物研发成败。阿斯利康与泛生子合作开发的实体瘤MRD检测产品是一款专门服务药企和临床的高质量产品。在产品的开发过程中，经过数千次验证测试规模，通过了数百例全球临床肿瘤样本的充分验证，其中包含了肺癌、肠癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、横纹肌肉瘤等近30种不同病理分期的实体瘤癌种，最终MRD检测结果符合总体一致性验证要求，产品检测结果准确有效。

　　该产品有别于国内同行企业仅针对单癌种进行科研检测，是药企和诊断公司携手历经两年时间从“0”开发的经过泛癌种验证的性能稳定的高质量MRD检测产品。阿斯利康从药企自身需求出发，对合作开发产品全程进行高标准的严格监督和指导，最终双方合力打磨出可以胜任药物开发临床试验的本地化解决方案产品，成为挑战MRD技术的行业标杆，未来将为新药开发和临床应用的发展提供高速助力。

　　结语

　　泛生子实体瘤MRD产品展示出领先于中国实体瘤MRD的产品的高性能指标，并且有非常好的临床应用前景。未来更多药企可以放心使用该产品进行预后判断，指导用药、监测用药反应并有望替代临床终点，最终加速新药研发进程。