同花顺-圈子

去年是辉瑞新冠小分子的天下，今年则是GLP1注射和口服药独占鳌头。GLP1的大热助推诺和诺德和礼来相继爬上市值5000亿和6000亿美金的巅峰。礼来可谓是最大的赢家，礼来除了有减重适应症美国已经获批的GLP-1/GIP激动剂Tirzepatide（替尔泊肽），还有GLP1小分子Orforglipron处于临床三期。

图1 智慧芽药物交易搜索

如图1，在智慧芽新药情报库中搜索关键词Orforglipron，发现了一则交易。交易发生的时间在2018年9月26日，交易双方为礼来公司和日本Chugai公司。根据协议条款，礼来获得OWL833（Orforglipron）的全球开发和商业化权利。Chugai将获得5000万美元的预付款，并有资格根据某些预定里程碑的实现获得里程碑付款。如果这种分子成功商业化，Chugai也将有资格获得专利使用费。当时Orforglipron处于临床前，对比诚益卖给阿斯利康的1.85亿首付款，Chugai确实卖了个白菜价。

图2 中外制药和罗氏共赢

中外制药（Chugai）是罗氏集团的成员（罗氏目前持有中外制药59.89%的股份），但仍保持着自主和独立的管理，采用了独特的商业模式，专注于重视个性和多样性的创新。与罗氏的联盟使中外拥有在日本销售罗氏创新药物的独家权利，创造了稳定的收入基础。这使中外能够将资源集中在独特的、高度创新的技术和药物发现上。与此同时，中外制药将内部研发中产生的创新药物授权给罗氏，并通过罗氏供应到全球市场，使罗氏能够在全球范围内销售中外制药创新研发的药物，从而创造了一种双赢的关系。

中外制药除了在GLP1类拟肽小分子激动剂方面有领先的研究，在KRAS、RAS类口服环肽抑制剂方面也有深厚的研究基础，下文将结合智慧芽数据库的功能搜索，简单介绍几篇Chugai近期公开的专利。

中外制药最新KRAS大环专利

在智慧芽新药情报库中搜索中外制药最新专利，发现一篇2023年11月9号公开的标题为：对HRAS和NRAS具有选择性KRAS抑制作用的环状化合物专利。该专利在2023年5月2日申请，仅仅半年就公开了。专利文件非常大，1356页，包含了3000多个环状肽的合成实施例和对KRAS、NRAS、HRAS的Kd值，以及对NCI-1441细胞的抑制IC50值。

图3 KRAS大环专利

Kd值是用Biacore计算而来，另外两个亚型的Kd值和KRAS的Kd值之比用字母表示。Kd的比为0.1以上且小于3的表示为C、3以上且小于10的表示为B，10以上且小于20的表示为A，20以上表示为AA。

图4 两个实施例列举

如图4，列举了两个实施例PP1087和1570，这两个12肽的KRAS Kd值都在10的负11次幂0.05-0.09nM之间，选择性都在10倍以上，暂时还没看到选择性都在20倍以上的化合物。这篇专利的环肽和中外制药的临床环肽LUNA18的差别还是很大，但都是12肽。并且列举的两个实施例都只有3个氢键给体（NH），且大环的构象具有灵活性，可以促进肠道对药物的吸收以满足口服药物所需要的生物利用度。

中外制药其他KRAS大环专利

在中外制药另一篇专利WO2022234853中则公开了他们发现的选择性抑制KRAS的环肽和寡肽化合物。并且还发现了这其中的肽类化合物可以和KRAS特异性氨基酸残基相互作用。这篇专利的重点化合物是PP-1501，通过Kd值测出的选择性表明，其对HRAS和NRAS的选择性均在10倍以上，且对NCI-1441细胞的抑制IC50值在1.5nM。这也是一个12肽，含有3个氢键给体，分子中含有9个F。这也再次说明减少氢键供体/受体的数量通常可以提高小分子的口服生物利用度，可能进一步减少到3个以下会对这一系列的环肽的活性和选择性有所影响，所以中外制药的环肽氢键给体个数一直保持在3个。

图5 中外制药2022年公开专利

如图6，在中外制药另一篇专利WO2022234852中则包含了他们的临床环肽分子LUNA18，除了AsPC-1外，LUNA-18对KRAS基因改变的细胞系，都显示出显著的细胞活性（IC50=0.17-2.9nM）。如LS180(结肠癌，KRASG12D)、GSU(胃癌，KRASG12D)、NCI-H441(非小细胞肺癌，KRASG12V)、NCI-H2122 (非小细胞肺癌, KRASG12C)和MiaPaCa-2(胰腺癌，KRASG12C)。

在NCI-H441或MiaPaCa-2异种移植物小鼠中评估了luna-18的体内疗效。化合物luna18每天口服1次，连用14 d，测定小鼠体重和肿瘤体积。在剂量为10 mg/kg时，观察到肿瘤消退，且没有明显的体重减轻。

图6 luna18化合物专利

在小鼠、大鼠、猴子和犬体内进行了luna18的PK研究。经口服给药后，化合物luna18在这4种动物体内的生物利用度为21-47%。如下图7，上个月24日，JACS期刊上线了中外制药最新的环肽抑制剂改造paper，在这篇文章中披露了LUNA18各种属的口服生物利用度。小鼠口服10mpk的暴露量达到了3600ngh/ml，Cmax也有780ng/ml，活性非常好，预计能覆盖药效所需要的浓度。大鼠比小鼠表现稍好，IV和PO的Cmax和AUC都是翻倍的增长，生物利用度都只有20%左右。犬和猴的半衰期都比较长，达到了14小时和8小时，预期人体口服半衰期也在10小时以上，也支持了临床上QD给药。总体来看，小鼠大鼠犬和猴都是低清除，再改善吸收也许能进一步提高F。这些结果表明，luna18这种环肽作为一种口服药物具有治疗潜力，可以治疗含有KRAS基因突变的多种癌症。目前，LUNA18正在日本/美国进行一期临床试验。

图7 LUNA各种属的PK数据

总结

由于KRAS信号通路通过细胞内PPIs起作用，通常涉及大的结合表面，药物化学家也在追求大分子模式，包括核酸、多肽、抗体或非免疫球蛋白蛋白等。

环肽吸引了众多公司的关注。它们通常比传统的小分子更大（500-3000 Da），更适合利用PPIs的平坦和疏水界面特征，并且可以在其分子量的一小部分表现出抗体样的结合亲和力和特异性。这也是这类大环多肽抑制剂能表现出高选择性、较少脱靶副作用的理论根据。环肽也能保持许多理想的小分子特性，如低免疫原性和抵抗蛋白水解降解。

中外制药无疑是环肽RAS、KRAS口服抑制剂开发的先驱，在做出转让给礼来的GLP1口服小分子激动剂（拟肽类）后，继续利用自身多肽开发平台，在KRAS环肽方面也做出很多极具创新的工作，并且每篇专利都是几千个实施例，每个实施例还要完成4项以上的生物测试。这种匠心精神非常令人佩服，也取得了巨大的回报。期待国内创新药企业能早日走过follow阶段，完成创新升级，让更多海外企业为技术创新付费。

参考资料：

1.https://zhuanlan.zhihu.com/p/662366565?utm_id=0.

2.智慧芽新药情报数据库和专利数据库.

3.https://mp.weixin.qq.com/s/hD_14qeTw9e3wSNS52GV9Q

4.Hitoshi Iikura et.al;Validation of a New Methodology to Create Oral Drugs beyond the Rule of 5 for Intracellular Tough Targets.J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 24035−24051.

5.https://mp.weixin.qq.com/s/8u33tfjtYX-bnVSidrxmoA.