同花顺-圈子

　　The following article is from 雪域资本 Author 研究中心

　　经典信号通路——JAK-STAT信号通路

　　JAK-STAT通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的生长、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。此通路主要由三个类别组成：酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和产生效应的转录因子STAT。

　　哺乳动物中JAK家族有四个成员，分别是JAK 1、JAK 2、JAK 3、Tyk 2。STAT被称为信号转导子和转录激活子，在信号转导和转录激活上发挥重要作用。目前已发现7个不同成员：STAT 1、STAT 2、STAT 3、STAT 4、STAT 5a、STAT 5b、STAT 6。它们在近C端都含有保守的酪氨酸残基，可以被JAKs磷酸化。磷酸化的STATs与保守的SH2结构域相互作用形成二聚体复合物，同时依赖于输入蛋白转入细胞核。在细胞核内聚合体STATs与特定的调控序列结合，从而激活或抑制目的基因的转录水平。

　　图1：JAK/STAT 信号通路模式图

　　该通路的发现, 大大提高了研究者对基因调控的认识, 研究发现JAK-STAT 通路可由多种细胞因子、生长因子以及受体激活, 参与细胞增殖、分化、凋亡、血管生成以及免疫调节等过程。从20 世纪90 年代初, 首个JAK激酶被发现以来, 直到2011年, 第一种JAK 激酶抑制剂(托法替布) 才被批准用于类风湿性关节炎(RA) 的治疗。JAK激酶在包括造血细胞、淋巴细胞在内的多种类型细胞的分化、增殖和存活中起着重要作用。

　　工作机制

　　JAK和STAT是许多调节细胞增殖、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分，这一通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。

　　STAT在未被激活的情况下一直在细胞浆中待命，一旦有危险信号刺激，则立刻磷酸化并集合到细胞核发挥转录功能，响应速度快。

　　图2：IL-6（gp130）受体家族介导的JAK/STAT 信号通路模式图

　　JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，不仅可以介导用来作为抗病毒和抗增殖剂的干扰素的效应，还可以介导可治疗贫血的促红细胞生成素、治疗血小板减少症的血小板生成素、治疗中性粒细胞减少症的G-CSF的效应。当这些信号通路出现紊乱时，就有可能导致癌症的发生。

　　研究发现在人类肿瘤、心血管疾病以及恶性白血病中都发现JAK-STAT信号通路蛋白的异常持续性激活，它们中的一些蛋白水平可作为疾病检测的指标。目前体内研究JAK-STAT信号通路在干细胞更新与分化中的作用常以果蝇为模型生物，大量的研究也证实JAK-STAT信号通路在血液生成和胚胎发育期调节果蝇干细胞的分化。另外在肠道干细胞的分化或生殖干细胞的功能维持中，JAK-STAT信号通路都起到关键性的调控作用。

　　Jak/Stat通路与疾病

　　研究表明，JAK-STAT信号通路是炎症和癌症的关键信号通路，与红细胞增多症、血小板增多症、白血病、骨髓纤维化等血液相关疾病，及RA、强直脊柱炎、红斑狼疮、牛皮癣、白癜风等自身免疫疾病的发生息息相关。

　　JAK属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族,大约130kDa,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(non-receptor Protein Tyrosine Kinase-2)组成。目前JAK1已经成为炎症、癌症、免疫等疾病的靶点；JAK2成为血液系统相关疾病的靶点；JAK3成为自身免疫性疾病的热门靶点。

　　JAK抑制剂上市和临床情况

　　自2011年首个JAK抑制剂药品获FDA批准上市，迄今为止，已有8个JAK抑制剂获批上市。

　　图3：全球已上市JAK抑制剂

　　截止到目前，全球范围内共有8款JAK抑制剂获批上市，包括5款第一代JAK抑制剂，分别为诺华/Incyte的芦可替尼（ruxolitinib）、辉瑞的托法替布（tofacitinib）、礼来/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰来（Astellas）的peficitinib、Japan Tobacco的delgocitinib；和3款第二代的JAK抑制剂，分别为新基的Fedratinib，艾伯维的Upadacitinib以及吉利德的filgotinib。

　　第一代JAK抑制剂对多个JAK家族成员都可产生抑制效果，在治疗炎症性疾病和肿瘤性疾病方面已经显示出良好的疗效。然而，由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，不同的受体与不同的JAK相关，全面抑制JAK家族则会带来多种副作用，包括感染、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、心血管疾病、胃肠道穿孔、高脂血症等。这也限制了第一代JAK抑制剂的临床应用范围。

　　第二代JAK抑制剂可以选择性地抑制JAK家族成员，从而实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时，维持其它细胞因子功能不受影响。

　　除了上述8款已上市产品外，目前还有数十款JAK抑制剂处于临床开发阶段，且大多为新一代疗法，有10款产品进入III期临床阶段。其中辉瑞abrocitinib和CTI BioPharma的pacritinib已向FDA提交新药上市申请（NDA）。

　　图4：JAK抑制剂研发现状

　　在中国，目前已有3款JAK抑制剂获批上市。其中，托法替布和巴瑞替尼被批准用于治疗类风湿关节炎，芦可替尼被批准用于治疗中危或高危的骨髓纤维化。另有多款产品正处于临床开发阶段，且大多为新一代疗法。

　　我国JAK靶点创新药研发起步较晚，目前江苏瑞恒、信达生物、微芯生物、健艾仕等企业有布局，其中研究进程最快的为恒瑞的SHR0302，目前处于临床Ⅲ期阶段。

　　恒瑞医药/瑞石生物：SHR0302

　　该产品是一种高选择性小分子JAK1激酶抑制剂。根据新闻稿，与泛JAK抑制剂相比，SHR0302的高选择性可能提供更好的安全性和有效性。目前，该产品的口服片剂和软膏两种剂型正在进行多种适应症的临床开发，包括类风湿关节炎、特应性皮炎、白癜风、斑秃、克罗恩病等。该产品已经登记了16项临床研究，其中包括一项针对中重度活动性类风湿关节炎的3期试验和多项2期试验。

　　信达生物/Incyte公司：itacitinib

　　该产品一款新型、高效、选择性抑制JAK1信号通路的小分子抑制剂。此前，信达生物曾与Incyte公司达成独家授权许可协议，推进包括itacitinib在内3款抗肿瘤新药的单药或联合治疗在大中华区的临床开发与商业化。2019年11月，由这两家公司联合申报的itacitinib在中国获得临床试验默示许可，拟开发适应症为移植物抗宿主病。

　　健艾仕生物：GEA-001、GEA-284等

　　公司由最先发现和研究的JAK-STAT 细胞信号传导通路（Cell，1992）的傅新元教授创建，以成药性已经被证明的、原创性的JAK-STAT/ Th-GM通路为出发点，聚焦自身免疫疾病和癌症，致力于精准诊断和治疗。聚焦自免疫疾病和肿瘤靶向治疗，目前已建立多条产品管线，其中有三款潜在重磅药物产品已经进入临床I期和II期阶段，并有多款临床前候选化合物，在一些全球细分赛道保持了领先地位。

　　JAK抑制剂发展与挑战并存，安全性成破局关键

　　JAK-STAT 通路不仅介导病理性的信号通路，也介导人体正常的信号转导。JAK2 与自身、JAK1 或 TYK2 配对，对促红细胞生成素、血小板生成素和粒细胞集落刺激因子的信号传递至关重要，故 JAK2 的抑制可能会导致血小板减少和贫血。JAK3 主要在淋巴和造血组织中表达，JAK3 抑制可能导致 T、NK 和功能性 B 细胞缺乏活性，从而导致严重的联合免疫缺陷和危及生命的感染与 JAK 抑制剂临床不良反应相关。

　　如今在FDA批准的大多数JAK抑制剂在标签中加有黑框警告，托法替尼说明书被FDA要求增加血栓和死亡风险的黑框警告，乌帕替尼和巴瑞替尼有“严重感染、恶性肿瘤和血栓风险”。葛兰素史克开发的Solcitinib在Ⅱ期临床试验中由于严重的不良事件（肝酶升高，药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状）以及与他汀类药物相互作用而提前终止。Vertex公司的Decernotinib由于Ⅱ/Ⅲ期临床试验中引起中性粒细胞减少而终止研究。Filgotinib虽然在欧盟和日本获批，但FDA以安全隐患为由，拒绝批准其上市。

　　对于JAK抑制剂绕不开的安全性问题，辉瑞CEO Albert Bourla在近期的JP摩根大会上则表示他们并不担心，“我认为，JAK抑制剂带来的好处显然会超过任何潜在的风险。”

　　“由于JAK激酶的重要性，所以相应的抑制剂会产生一定的毒性，特别是JAK1和JAK2抑制剂，JAK3抑制剂影响小一些。”傅新元教授说到，“但是在疾病存在的情况下，需要综合考虑患者获益情况而使用。据大部分医生包括华西的临床医生反馈，JAK抑制剂临床使用效果很好，医生很少看到患者用药产生严重不良反应。”

　　虽然已上市的几种 JAK 抑制剂的疗效与安全性不尽如人意，然而近期对于TYK2 选择性抑制的 JAK 抑制剂的研究结果显示出满意的疗效及安全性，不会增加带状疱疹和心血管事件的发生率，血细胞计数、血脂、肌酐或免疫球蛋白等实验室指标的平均值较基线也没有显著变化，所以选择性抑制 TYK2 的 JAK 抑制剂可能是值得期待的。