同花顺-圈子

　　过去几年，肿瘤、免疫持续大热，是新药开发的黄金赛道，无论是制药巨头还是新型Biotech均扎堆于这一领域。当同质化竞争导致产出回报率低于预期时，更分散的疾病领域、产品管线布局回归视野，肥胖、脱发、MASH……等慢性疾病成为创新药玩家竞相追逐的新赛道。

　　原发性免疫球蛋白肾病（IgA nephropathy，IgA肾病）这一临床需求远未被满足的疾病赛道正受到巨头的青睐，2023年6月，诺华35亿美元收购Chinook公司，获得其处于临床后期的两款核心IgA肾病新药；2024年1月再度出手，收购了中国公司信瑞诺医药，将这两款处于临床开发阶段的IgA肾病药物悉数纳入囊中；2024年4月，Vertex收购Alpine，获得用于IgA肾病的新药Povetacicept。

　　中国企业也开启了IgA肾病新药研发布局竞赛。云顶新耀引进的口服靶向布地奈德迟释胶囊耐赋康（Nefecon）已于2023年11月在中国获批上市；荣昌生物的泰它西普正在开展治疗IgA肾病的III期临床；2024年3月29日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了南京三迭纪医药科技有限公司（以下简称“三迭纪”）的3D打印IgA肾病药物D23的新药临床试验申请（IND）。此外，恒瑞医药、康诺亚等公司也陆续布局。显然，IgA肾病这一曾经被忽视的隐秘角落，如今已成为制药企业争夺的又一个高地。

　　D23根据单个药片中API含量不同申报了多种规格（NMPA官网）

　　IgA肾病：巨大需求亟待满足

　　IgA肾病（IgAN）是一种以免疫球蛋白A（IgA）为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积为特征的肾小球疾病，也是全球范围内最为常见的原发性肾小球肾炎[1]。Frost&Sullivan的研究数据显示，中国是全球原发性肾小球疾病发病人数最多的国家，有约220万患者，发病人数持续上升的同时，几乎所有IgA肾病患者在其预期寿命内均有进展为终末期肾病的风险。此外，由于IgA肾病高发于25-39岁的青壮年[2,3]，疾病所带来的生理、心理压力以及经济负担无论对患者及其家庭还是对社会都带来严重影响。

　　中国IgA肾病患病年龄分布（参考来源[3]）

　　IgA肾病的发病机制复杂，涉及因素较多，目前病理生理学层面最受认可的是“多重打击”（multihit）假说，即遗传或环境因素导致Gd-IgA1（人半乳糖缺乏的IgA1）产生并积聚（hit 1）→免疫系统识别Gd-IgA1后产生相应的特异性抗体，如IgG和IgA（hit 2）→致病性肾炎免疫复合物的形成（hit 3）→肾炎免疫复合物沉积在肾小球系膜区，造成肾脏损伤，最终导致IgA肾病（hit 4）[4]。

　　多重打击假说机制（参考来源[4]）

　　目前，传统的IgA肾病治疗方案以RAS阻断剂（ACEI或ARB）支持性治疗、糖皮质激素、免疫抑制剂等为主，从疾病源头改变疾病进展的针对性治疗方法非常有限；并且由于IgA肾病具有较高的异质性，不同患者的临床表现和病理改变不均一，对治疗的反应和预后也各不相同。有数据表明[5]，50%的IgA肾病患者接受最大耐受ACEI/ARB治疗后仍继续排出蛋白尿，仅有19%的IgA肾病患者得到了最佳管理。

　　患病人数的增长、疾病控制不佳等因素使得患者和临床医生对治疗药物的需求更加迫切。

　　巨头躬身入局，创新药开发加速

　　对于IgA肾病自身免疫发病机制的理解为针对不同靶点的药物研发铺平了道路，包括免疫反应、黏膜免疫、肾脏炎症和补体激活等。也正是基于此，近年来，多家制药企业基于不同的致病通路开发了多种有潜力的新型治疗药物，包括糖质激素类、靶向血管内皮素系统类、靶向B细胞免疫通路类以及靶向补体系统类新药。

　　不过，肾脏病的研究终点选取较为困难，传统试验终点通常为患者死亡、终末肾病等肾功能复合终点指标。但由于IgA肾病发展至终末期肾病平均需要20年，进行一次药物有效性的观察需要庞大的样本量且需长期随访，巨大的时间和经济成本成为牵制IgA肾病创新药研发进展的一个重要因素。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2021指南建议将蛋白尿降至1g/d以下作为药物改善IgA肾病结局的合理替代终点[6]，这一替代终点的出现也成为了IgA肾病创新药在临床试验终点设计上的“破题”之策。

　　对机制的深刻理解和替代终点的出现彻底扫清了IgA肾病新药开发路上的障碍。2021年12月，该领域迎来了里程碑事件——FDA首次基于蛋白尿下降的替代临床终点批准了Calliditas研发的口服布地奈德迟释胶囊Nefecon用于治疗IgA肾病成人患者。Nefecon也成为了全球第一款专门用于治疗IgA肾病的药物。

　　从0到1的成功突破也带动了这一赛道的研发热情，制药巨头诺华、辉瑞、罗氏、阿斯利康等正式切入这一赛道。诺华通过自研加收购的方式搭建了针对IgA肾病不同致病通路的3款新药管线，其中通过收购Chinook获得的血管内皮素A（ETA）受体拮抗剂atrasentan和诺华自研靶向补体旁路途径的FIC新药iptacopan均将于2024H1在美申报上市，另一款基于B细胞免疫通路的APRIL单抗zigakibart已进入III期临床。

　　全球进入III期及以上阶段的IgA肾病创新药

　　来源：医药魔方NextPharma数据库

　　高端复杂制剂—IgA肾病治疗新方向

　　除了开发FIC新药外，通过对剂型的优化和改良，开发适合IgA肾病患者的高端复杂制剂，从而起到Me-Better效果也是一条差异化的创新选择。高端复杂制剂正逐渐成为医药研发的新焦点，这类制剂能提高药物的靶向性和稳定性，优化药代动力学特征，从而提升治疗效果并降低副作用。未来，随着技术的不断进步，高端复杂制剂有望为患者带来更安全、更有效的药物选择，推动医药行业向更高层次发展。

　　去年底，耐赋康（Nefecon）在国内上市，成为国内首款针对IgA肾病的对因治疗药物。Nefecon采用了复杂的三层微丸包衣加上三层胶囊壳包衣工艺，以确保药物可以完整地到达回肠并在回肠持续释放，作用于回肠末端的黏膜B细胞（主要在派尔集合淋巴结），从而减少Gd-IgA1的产生，在发病机制上游阶段治疗IgA肾病，但其工艺难度和成本均相对较高。

　　Nefecon胶囊结构（Calliditas官网）

　　三迭纪3月获批临床的D23是一款改良型口服布地奈德迟释片，采用了三迭纪全球首创的熔融挤出沉积（Melt Extrusion Deposition, MED ）工艺，并基于3D微结构调释平台（3D micro structure for modified release, 3DμS -MR）开发。有别于Nefecon复杂的制剂技术路线，D23由多颗粒药芯和包裹药芯的延迟层组成，经口服后多颗粒药芯被精准递送至回肠的派尔淋巴结处，迅速溶解分散并持续释放布地奈德，高浓度覆盖整个靶区域，通过减少Gd-IgA1的产生起到治疗作用。而在此前，另一款基于该平台开发的3D打印药物产品T19已获批中美两国IND。

　　三迭纪3D微结构调释平台结构设计

　　与Nefecon相比，D23通过减小药片尺寸或者减少服用药物数量，可以降低患者用药负担，提高治疗依从性和生活质量。此外，D23通过简洁的3D打印连续化生产工艺提高产品质量，相较于原研产品预计能够显著降低生产成本，大大降低患者经济负担。

　　三迭纪联合创始人、首席科学官李霄凌教授介绍：“三迭纪D23基于3D微结构调释平台开发，以简洁的3D打印工艺和微结构设计实现复杂制剂的开发和生产。三迭纪MED 3D打印药物连续化产线采用全自动化工艺，集成了全方位过程分析技术（PAT），实现了从原辅料到成品的端到端连续化生产。通过3D打印药物技术，我们能够灵活设计和生产各种高端缓控释制剂，满足更多的临床需求。”

　　目前，基于三迭纪3D微结构调释平台开发的两款产品T19和D23已获批进入临床阶段。三迭纪3D微结构调释平台，通过设计、调整延迟层和不同含药片芯相适配的微结构设计，可实现药物在特定部位的精准、程序性释放，并通过MED 3D打印工艺实现规模化生产。三迭纪已完成调释平台技术专利的PCT申请，对其独特的3D微结构剂型进行专利保护。

　　通过技术升级，三迭纪3D微结构调释平台已升级至2.0版本，针对易析晶的无定形中间体，通过升级延迟层材料，有效防止介质的提前渗透，以维持无定形API在递送过程中的稳定性。在研发阶段，通过将X光显影材料3D打印于该制剂结构中，可以准确地追踪药物在胃肠道的位置以及释放和吸收情况，从而提高药物开发的效率和准确性。在临床中后期及商业化阶段，显影材料将从制剂中移除，不会影响药物的质量和体内外表现。未来，该平台将持续迭代至3.0版本，为IgA肾病药物及更多复杂制剂提供高效、便捷的开发平台和生产工艺。

　　伴随着D23的IND的成功获批，三迭纪已有五款基于不同3D微结构递送技术平台开发的药物产品顺利进入临床阶段，并已与礼来、默克、勃林格殷格翰等多家跨国药企达成合作，共同验证3D打印药物技术的临床应用价值。随着技术的成熟和应用，3D打印药物技术正逐渐成为制药行业认可的新兴技术。

　　总结

　　2024年，“创新药”首次写入政府工作报告，并明确要求积极打造生物制造等新增长引擎。这为生物医药行业加快形成新质生产力，实现高质量发展带来积极信号。

　　三迭纪创新的3D打印药物技术作为高端复杂制剂中的新兴力量，具有“源于设计”的重要特点和“数字化”的天然属性，可以与众多现有或正在研发的技术相结合，不仅能克服传统制剂生产工艺复杂、低效、高成本的缺点，还能够结合不同患者的疾病特征，例如：专门针对IgA肾病患者开发的创新产品三迭纪D23，能在满足疾病治疗需求的同时大幅降低成本，减轻用药负担，非常值得期待。