同花顺-圈子

要说近两年创新药哪个细分赛道最火，那非抗体偶联药物(ADC)莫属，国内生物技术公司不断刷新的授权转让交易总额记录，也让越来越多的后来者参与其中。但事实上，随着首款国产双抗的获批大卖，标志着双抗赛道的竞赛正式打响。相较于肿瘤治疗的ADC，在双抗赛道，我国有更多极具想象力的研发管线，有更多走在国际前沿的生物技术公司。

友芝友生物就是双抗赛道中具备超强自研实力的一家。

PART.01全方位双抗平台

近日，友芝友生物收获了两款重磅在研项目Y332和Y400的临床试验申请批准（IND）。创新药经历了一轮“泡沫”和“寒冬”之后，这两个项目在近期一众临床批件中显得尤为亮眼。

Y332和Y400的质地如何，我们暂且按下不表，因还未登陆资本市场，友芝友生物显得十分低调。在生物技术公司中，对抗体药物研发最常见的总结是“单抗看靶点，双抗看平台”，对专注于双抗的生物技术公司来说，研发平台是实力的象征。

因此，要评价深耕于双抗研发的友芝友生物实力，我们需先从其研发平台入手了解。

简单来讲，双抗是将两个不同的单抗结构融合而形成的。但事实上，双抗的研发远要比我们想象的复杂，涉及到双链错配这一特有的技术难点。因分子结构是否存在Fc片段引起的组织渗透性、免疫原性、半衰期、稳定性等问题，以及功能性、亲和力、效价、抗原特性等多方面问题，双抗药物研发门槛非常高，要达到安全性、有效性、成药性平衡的难度远高于单抗药物。

纵观国内生物技术公司，几乎所有具备相当技术实力的创新药企都在探索布局双抗药物管线。而在双抗药物开发的创新比拼中，自主构建了双抗核心技术平台的企业，往往掌握了更大的主动权，跑得更快、更远。

具体而言，不同的双抗技术平台，在针对不同靶点的双抗药物设计和开发中各有所长，而不同的靶点则对应了生物技术公司差异化的优势适应症布局。

友芝友生物作为国内最早专注于双抗研发的生物技术公司之一，已经成功创建四个专有的平台，包括YBODY®、Check-BODY、Nano-YBODY™及UVAX®平台。

上文提到的Y400和Y332，均出自Nano-YBODY™平台。Nano-YBODY™平台专为开发高浓度四价对称性BsAb而设计，Nano-YBODY™分子由以下部分组成：具有两个Fab部分的典型IgG抗体和单域抗体(sdAb)的两个重链可变域(VHH)。通过应用基因工程技术，使用蛋白连接子将IgG抗体的两个重链与两个VHH片段分别连接起来，使得Fab和VHH部分都显示出对各靶点的高亲和力。

Nano-YBODY™分子在表达水平、纯化率、可溶性和稳定性方面都表现出了卓越的成果。

来源：友芝友生物招股书

除了Nano-YBODY™，友芝友生物还拥有全球首个专门开发scFv-Fab-Fc结构的非对称IgG类双抗平台YBODY®，并基于该平台开发出了M701（EpCAM/CD3双抗）、M802（HER2/CD3双抗）和Y150（CD38/CD3双抗）；专为开发四价对称性双抗而设计的Check-BODY平台，基于该平台开发了Y101D（PD-L1/TGF-β双抗）。

那么，通过Nano-YBODY™开发的Y332和Y400，又拥有什么样的潜质使得它们能受到市场的广泛关注呢？

PART.02争议靶点的希望已显

Y332是一款VEGF/TGF-β双特异性抗体，通过同时靶向VEGF和TGF-β，Y332释放了阻断这两种通路的治疗潜力，在协同效应下改变癌症患者的免疫抑制性肿瘤微环境（TME），恢复患者失调的抗肿瘤免疫力。

此外，TGF-β信号通路和TGF-β诱导的缺氧TME条件促进了肿瘤细胞中VEGF的表达。因此，Y332通过阻断TGF-β降低了肿瘤细胞的VEGF表达，从而扩大了其自身对VEGF的抑制作用，靶点具有潜在的协同机制。

来源：CED官网

在临床上，抗VEGF单抗已显示出可接受的安全性和有效性，但是针对TGF-β这一靶点，科学界存在诸多不同的声音。转化生长因子-β(TGF-β)是一个结构相关的蛋白质家族，作为肿瘤抑制因子和肿瘤启动因子，在癌症中具有双重作用。作为肿瘤抑制因子，在癌症早期诱导细胞生长阻滞和细胞凋亡，而作为肿瘤启动因子，在肿瘤发展后期诱导迁移和刺激上皮细胞向间质细胞的转变。

有观点认为，TGF-β在肿瘤发展的不同时期扮演的不同角色可能影响药物的疗效，如促进T细胞向Treg分化；另外，肿瘤转移是一个非常复杂的过程，与诸多靶点关联密切，TGF-β可能沦为辅助性靶点。特别是自2021年以来默克的双功能抗体-受体融合蛋白M7824（PD-L1/TGF-β）临床试验不断遭遇失败以后，给这一靶点的研发又蒙上了一层阴影。

临床上具有多款靶向TGF-β通路的在研药物，作为阻断TGF-β及其受体的相互作用的单克隆抗体，诺华的NIS793已在胰腺癌适应症推进到III期临床，预计2025年申报上市。NIS793的临床研究已证实，阻断TGF-β有助于逆转癌症的纤维化环境，促进化药和免疫细胞进入胰腺癌症组织并发挥有效作用。

友芝友生物的Y332利用VEGF和TGF-β靶点的互补和协同作用，可能比抗VEGF或抗TGF-β单抗更有效，并且具备可比的安全性。

在临床前研究中，Y332均对VEGF及TGF-β表现出高亲和力。另外，Y332还可以和免疫检查点抑制剂联合使用，以增强抗肿瘤作用。在EMT-6-hPD-L1原位肿瘤模型中（首次给药时的肿瘤体积约为200mm3），Y332D（Y332的小鼠替代分子）联合抗PD-1抗体的疗效（完全缓解（CR）：42.9%）相比抗VEGF抗体联合抗PD-1抗体的疗效更佳。

Y332D+抗PD-1组合的显著抗肿瘤功效，TV指肿瘤体积（tumor volume），来源：友芝友生物招股书

截至目前，全球范围内尚未有任何靶向VEGF/TGF-β的药物获批上市，并且仅有一款VEGF/TGF-β抗体受体融合蛋白处于I/II期临床试验阶段以及一款靶向PD-L1/VEGF/TGF-β的多特异性抗体处于I期临床试验阶段，竞争相对较小。

全球范围内靶向VEGF/TGF-β研发情况，来源：友芝友生物招股书

因此，我们看到，Y332拥有首创药物(First-in-class)的潜质，且在验证TGF-β有效性的前进道路上，Y332或许会带来惊喜。

PART.03稀缺重磅眼药

Y400是一款抗VEGF及抗血管生成素-2（ANG2）的双特异性抗体，同样基于友芝友生物Nano-YBODY™双抗平台开发，适应症为治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。

VEGF和ANG2是在血管生成、血管新生和细胞迁移中起重要作用的蛋白质，这些分子的异常上调引起炎症、破坏内皮细胞层的稳定性，进而导致高血管通透性。VEGF/ANG2双抗同时结合VEGF和ANG2，防止内皮屏障破裂，可以减轻湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)及糖尿病性黄斑水肿(DME)的症状。

来源：CDE官网

作为一款稀缺的眼科药物，该如何评估Y400的前景？

正巧，与Y400同为VEGF/ANG2双抗的全球首款眼科双抗药物法瑞西抗体（faricimab）新适应症IND也于近期获得批准。

Faricimab是一款由罗氏开发的VEGF/ANG2双抗，具有120mg/mL的高浓度制剂，已于全球多个国家获批上市。在年龄相关性黄斑变性(AMD) 和糖尿病性黄斑水肿( DME) 的 III 期临床试验中，与每8周注射一次的阿柏西普(aflibercept) 相比，使用faricimab治疗可以获得类似甚至更好的视力改善效果，并且更多的患者可以延长治疗间隔时间。具体而言，在 AMD 的 III 期临床试验中，有45％的患者faricimab注射间隔时间可达16周，79％的患者faricimab注射间隔时间在12周以上；而在 DME 的 III 期临床试验中，超过50%的患者faricimab注射间隔时间可达16周，超过70%的患者注射间隔治疗时间可达12周以上。另外，相较于阿柏西普，使用 faricimab 还可以获得更好的黄斑中心凹厚度改善，并且黄斑水肿消失的比例更高。总体而言，faricimab 在治疗上述两种眼部疾病方面表现出了让人满意的效果，并且拓展了患者治疗选择的范围。

上市以来，faricimab已成为罗氏最强增长动力，2022年全年销售额5.91亿瑞士法郎（6.19亿美元），2023年第一季度全球销售额更是达到4.32亿瑞士法郎（4.86亿美元），同比增长约20倍。罗氏预测faricimab在2023年销售额将超过20亿美元。

来源：罗氏官网

目前，在中国市场中仅有3款VEGF抑制剂眼科生物药用于治疗眼底病，分别为诺华的雷珠单抗、康弘药业的康柏西普和拜耳的阿柏西普。

尽管这些VEGF抑制剂已取得了可观的市场规模，但是仍存在一些不足：一是需要频繁眼内注射才能获得良好的疗效，而频繁给药会对患者带来经济负担，还需要患者克服恐惧。因此，减少注射频率也是眼底病患者考虑的重要因素。目前针对湿性AMD，雷珠单抗和阿柏西普全年按照标准治疗需要注射的次数分别为12次和6次。

相较于以上2款VEGF抑制剂，faricimab为每3-4月注射一次，而Y400在等摩尔浓度注射下有效结合价位是faricimab的2倍，具有同类最优药物(Best-in-class)潜质。

在眼科药物中，高浓度制剂是成功的重要因素之一，Y400浓度达到140mg/ml，要高于faricimab的120mg/ml。此外，Y400抗VEGF和抗ANG2部分都是二价，而faricimab的抗VEGF和抗ANG2部分都为单价。

Y400与法瑞西抗体部分数据比较，来源：友芝友生物招股书

目前除了Y400和faricimab，在中国还有一款VEGF/ANG2双抗以及一款VEGF/ANG2融合蛋白，均处于临床I期阶段，分别为信达生物的IBI324和奥赛康的ASKG-712。

值得一提的是，Y400已于2022年7月授权转让给了康哲药业，首付款500万美元，首付款及里程碑付款等共计最高2.2亿美元。此外，友芝友生物亦有权收取Y400年度销售净额的个位数百分比作为许可费。在临床前阶段就能得到眼科药物龙头的青睐，可见Y400的质地确实不错。

国内VEGF/ANG2双抗及融合蛋白临床研发情况，来源：友芝友生物招股书

PART.04结语

事实上，在友芝友生物的研发管线中还拥有许多富有差异化和竞争力的在研项目，在T细胞接合的双抗管线发展阶段和数量方面均位居国内首位。目前友芝友生物已完成了多轮融资，不仅国资进场，明星投资机构加持，更是有石药集团作为主要股东之一一路护航，相信很快就能在资本市场亮相，值得期待。

参考资料：1、友芝友生物官网、招股书等2、《全球首款眼科双抗，国内新适应症上市申请获受理》，新鲜事，2023-4-123、《深度报告：市场供需新形势下，民营医疗、连锁医疗的机遇在哪里？》，诊锁界，2022-12-224、《眼底病治疗药——血管内皮生长因子抑制剂概况》，知乎，2022-3-305、《TGF-β+PD-L1能否真正实现1+1＞2？国内领跑者，恒瑞、岸迈生物》，药智网，2021-6-86、《从技术难点剖析“为什么双抗研发看平台”》，中关村产业研究院，2021-3-23