同花顺-圈子

　　2020年1月，Yoji Hamada教授等人在Metabolism Open上发表了The alpha-glucosidase inhibitor miglitol increases hepatic CYP7A1 activity in association with altered short-chain fatty acid production in the gut of obese diabetic mice的基础药理学实验研究，该实验报道了一项米格列醇对肝脏CYP7A1（胆固醇7a-羟化酶）表达改变的发现，该研究阐述米格列醇影响BAs代谢的机制。研究了药物通过调控BA代谢、肠道微生物群和短链脂肪酸(SCFA)的基因表达，增加粪便BAs排泄，改善小鼠胰岛素抵抗和肥胖的药理机制。胆汁酸(BAs)已被证明有助于能量稳态和糖酵解。之前有实验报道了α-葡萄糖苷酶抑制剂(GI)米格列醇影响粪便和血液BAs浓度，并改善胰岛素抵抗和肥胖小鼠。然而，米格列醇影响BA代谢的机制仍有待阐明，通常认为BAs浓度严格受反馈调节，机制主要通过FXR-小异二聚体伙伴(SHP)途径，以及肝脏和肠道中的大量受体、酶和转运蛋白。另一方面，BAs以外的各种因素可能会影响这些分子。例如，胆固醇7a-羟化酶(CYP7A1)是BAs合成的限速酶，并且已知晓受FXR的调节，与该机制无关。

　　实验基础基因表达分析是对培育且治疗4周后的死亡的小鼠中提取，死亡后立即切除肝脏和远端回肠并冷冻。从冷冻组织中提取总RNA，用高容量cDNA反向转录试剂盒（合成cDNA)。利用TaqMan探针，以TATA盒结合蛋白为内源性对照，对BAs相关基因的mRNA进行实时PCR定量分析。

　　而实验结果显示米格列醇可通过增强CYP7A1活性来影响BAs代谢，肥胖糖尿病状态下小鼠肠道微生物群和SCFA产生的改变的可能原因之一。

　　图一：米格列醇对HFD喂养的NSY小鼠（黑条)或未经治疗(白条）4周胆汁酸相关基因表达的影响。

　　(A)粪胆酸水平， （B）SCFA水平改变，(C)参与胆汁酸产生和转运的肝基因的mRNA表达，(D和E)肝CYP7A1的蛋白表达和酶活性，(F)参与胆汁酸调控的回肠基因的mRNA水平。*p<0.05，*p<0.01，*p<0.001。

　　图二：米格列醇对HFD喂养的NSY小鼠肠道微生物群和短链脂肪酸(SCFA)水平的改变，用米格列醇处理（黑条)或未经处理(白条）4周

　　（a）盲肠微生物群(B)盲肠粪便中SCFA水平，(C)粪便SCFA水平与肝CYP7A1mRNA水平的相关性。总观察r0.549，p0.011（实线），r0.42，p（虚线）为0.20，米格列醇组为0.10，p0.79，(D)血浆总胆固醇和甘油三酯，(E)初步解释米格列醇影响BA代谢的机制。*p<0.05，*p<0.01，*p<0.001。

　　实验中，米格列醇明显增强肝CYP7A1的表达和活性，抑制回肠ASBT的表达。这些结果表明，该制剂将肝BAs的产生及其分泌提高到肠道，进而抑制回肠转运体对BA的吸收。这些数据似乎解释了过去的部分数据，即该制剂增强了粪便BAs的分泌特征。

　　现有的报道中，除BAs外，还有其他几个因素已被报道调节肝脏CYP7A1。观察到SCFAs，如乙酸、丙酸和丁酸，可在体内和体外上调肝脏CYP7A1的表达。在本研究中，米格列醇改变了肠道微生物群和SCFA浓度，这与以前的论文一致，其中一项阿卡波糖被报道影响肠道细菌菌群和SCFA以及血浆SCFA的浓度。这可能是因为该制剂延迟了糖在上肠的吸收，随后增加了下肠的糖浓度，从而改变了发酵和肠道环境。这些发现可能表明，米格列醇对CYP7A1的影响部分归因于SCFA升高伴随肠道微生物粪便SCFA浓度与肝CYP7A1表达的相关性可能支持这一假设，说米格列醇在这点上有和阿卡波糖类似的效果。

　　米格列醇通过upre-影响BAs代谢肝脏CYP7A1的调节及肠道微生物群的改变以及影响SCFA的产生可能是其作用的基础。鉴于BAs代谢参与能量稳态和营养代谢，米格列醇这方面的影响似乎值得进一步研究。