同花顺-圈子

红刊财经     轻侨阳光

 在市场上每年都会有新药涌现，这时总会牢牢地吸引着各界的眼球，而近几年最耀眼的无外乎是开辟了抗癌新路径的PD1单抗。不仅如此，考虑到巨大的市场基础和相对较高的定价，PD1单抗成为下一代药王仍会是大概率事件。目前美国已先后有6款PD1/PDL1单抗获批，中国的君实生物和信达生物分别研发的PD1单抗“特瑞普利单抗”和“信迪利单抗”也均在年前上市。但考虑到潜在的创新性，百济神州的“替雷利珠单抗”或更胜一筹。

PD1单抗开辟抗癌新路径

人有一套强大的免疫系统来应对和清除外源病菌及内源异常细胞，其中真正起到抗肿瘤核心作用的是免疫T细胞（即身体内部的防护卫士），同时T细胞表面的PD1、CTLA4、LAG3、TIM3等蛋白分子可以下调T细胞的活性。肿瘤细胞就是通过PDL1分子（PD1的配体）识别和激活PD1蛋白分子进而下调T细胞活性，这样即使T细胞抓到了肿瘤细胞也施展不了拳脚。但如果用PD1单抗先把T细胞上的PD1蛋白分子通道提前封闭，肿瘤细胞则无法下调T细胞活性，大概率会被T细胞识别和杀灭。

这种“肿瘤免疫疗法”是在生物技术兴起后才诞生的新事物。与此同时，随着不断地研究，PD1单抗的优势也被逐渐挖掘。

其一，PD1单抗是新机制，开辟了抗癌新路径。

其二，PD1单抗具有显著的持续缓解优势，也就是说可以延缓病发时间。PD1单抗抗肿瘤的有效率是硬伤，只有20%左右，但另一个指标缓解持续时间（DOR）足以弥补这个遗憾。以默沙东的PD1单抗“帕博利珠单抗”为例，在二线治疗黑色素瘤的KEYNOTE-002临床中，化疗组中位无进展生存期（PFS）是2.8个月、“帕博利珠单抗”是2.9个月。但对有效患者的DOR而言，化疗组中位DOR为6.8个月，第12个月时的持续缓解率0%；而“帕博利珠单抗”组中位DOR为22.8个月、第12个月时的持续缓解率73%。从这点来说，PD1单抗整体有效率可能比较有限，但对少量的“超级幸运者”而言，可能会有长期的卓越表现。

其三，PD1单抗具有“广谱”抗癌的优势。PD1单抗的核心机理是关闭T细胞的一个下调机制，而T细胞活性调节与绝大多数肿瘤息息相关。因此从逻辑上说，PD1单抗有天然广谱效应，对大部分肿瘤都有一定效果。比如过去的4年多时间里，FDA批准的“纳武利尤单抗”和“帕博利珠单抗”的适应症就涉及了“黑色素瘤”、“非小细胞肺癌”、“头颈部鳞状细胞癌”等数种肿瘤。

“联用增效”是主流，PD1单抗或成药王

不仅如此，随着研究的深入，下调T细胞活性的多个通路也被发掘，并且封闭不同T细胞下调通路的免疫疗法药物的联用在临床上也被证实可行。比如BMS公司一线治疗黑色素瘤的CheckMate067项目，PD1单抗+CTLA4单抗联用的客观有效率高达57%，明显好于单用PD1单抗的44%和单用CTLA4单抗的19%；前者的中位PFS达到11.5个月，也远好于后两者的6.9个月和2.9个月。并且，PD1单抗也可以通过与其它不同机制的抗癌药物联用实现更好的效果。另外，有研究证明放疗也有可能显著提高PD1单抗疗效。

早期数据显示，PD1与这些抗癌药物的联用都有非常不错的表现，目前正在推进进一步的临床验证。与此同时，由于PD1单抗有效率低的特点，意味着“联用增效”不仅可行而且必要。

综上所述，虽然有效率不高，但缓解持续时间长、“广谱”的特性、“联用增效”的前景等都为PD1单抗带来了巨大的潜在应用场景。

按弗若斯特沙利文的估算，2015年中国430万肿瘤发病患者中，有近300万属于十大PD1/PDL1应答肿瘤。据其预测，2030年全球PD1/PDL1药物市场规模可以达到789亿美元，其中中国可以达到131亿美元。这个数据有些乐观，但考虑到巨大的市场基础和相对较高的定价，PD1单抗成为下一代药王是大概率事件。

对于PD1单抗厂家来说，如果能够提前布局效果卓著的联用方法，不仅会增加产品的适用场景，还可以提前锁定联用组合增加竞争的优势。因此，独特且高效的“联用增效”组合是PD1厂家制胜的关键，这也是其面临的重要挑战和努力的方向。

行业竞争加剧 百济神州质地更优

截至目前，PD1单抗市场的竞争也在逐渐加剧。美国先后已有6款PD1/PDL1单抗获FDA批准上市（PDL1单抗和PD1单抗有较大相通可比性），包括默沙东的PD1单抗“帕博利珠单抗”(KEYTRUDA)，BMS的PD1单抗“纳武利尤单抗”(OPDIVO)，罗氏的PDL1单抗“TECENTRIQ”，阿斯利康的PDL1单抗“IMFINZI”，辉瑞和默克集团PDL1单抗“BAVENCIO”，赛诺菲和再生元联合开发的PD1单抗“LIBTAYO”。其中作为全球PD1单抗的两个领军产品，BMS公司的“纳武利尤单抗”在2018年实现了67.35亿美元销售额，同比增长36%；默沙东的“帕博利珠单抗”虽尚未公布业绩，但受益于过去两年持续优秀的临床数据，预计会有比“纳武利尤单抗”更高的收入和更快的增速。

紧随其后，中国的PD1单抗研发也进展迅速。2018年12月17日，中国药监局正式批准君实生物的PD1单抗“特瑞普利单抗”国内上市；2018年12月27日批准信达生物的“信迪利单抗”国内上市；恒瑞医药的“卡瑞利珠单抗”2018年4月报产获受理，参考君实生物和信达生物的获批节奏，预计已经进入获批的窗口期，不过“卡瑞利珠单抗”存在“血管瘤”（毛细血管内皮细胞的异常增生）问题，获批过程或略有坎坷；百济神州的“替雷利珠单抗”2018年9月报产获受理，若一切顺利可能会在半年内获批。

但是，目前PD1单抗已经基本过了谁更早谁就抢先机的“先到先牛”阶段，大概率进入到了工程化（改造蛋白分子）的阶段。在经典霍奇金适应症上，百济神州的“替雷利珠单抗”本质上就是工程化单抗，与目前已获批的PD1单抗相比具有潜在的创新性。值得一提的是，百济神州的“替雷利珠单抗”在NCT3209973研究中的客观缓解率高达85.7%，其中完全缓解率61.40%，9个月时的缓解持续率高达84%，远高于“纳武利尤单抗”和“帕博利珠单抗”的临床表现，目前有可能是全球better或best的PD1单抗。

除此之外，对标美国，中国拥有庞大且成本不高的高素质研发人才以及更为庞大的临床患者基础，随着国内药政改革后对创新和创投资本的扶持以及国内创投意识的不断提升，中国正逐渐成为创新药的研发沃土。这不仅有以恒瑞医药为代表的不断转型升级的传统药企，还有以百济神州、信达生物、君实生物等为代表的新兴药企。另外，技术路线的迭代变化也是一个未得到充分关注但潜在影响巨大的因子，毕竟对于科技驱动型行业，最怕的就是技术替代风险。 （文内股票只做举例，不做买入推荐）

（本文已刊发于2019年2月16日出版的《红周刊》）